MATHEMATICAL MODELING NONSTATIONARITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTION OF LACTIC ACID: STABILITY
Abstract and keywords
Abstract (English):
The article presents the calculated ratios of indicators determining the stationary states of the lactic acid production process. Three technologies that are most often mentioned in scientific publications are identified: the technology of using strains of microorganisms to produce biomass is a technology that is extremely rarely used; the fairly common technology of using strains of microorganisms to produce lactic acid with the consumption of the main substrate (most often glucose); the promising technology of obtaining lactic acid using, in addition to the main substrate, a component that reproduces the main substrate in the synthesis process. For each technology, the equations of material balance for stationary and non-stationary conditions, a generalized differential equation for non-stationary conditions, and a characteristic equation are given. The formulas for estimating the coefficients of differential equations and the coefficients of the characteristic equation are also given. The equations for non-stationary conditions according to the last two technologies are based on the use of the Taylor series expansion of functions with the preservation of only the first terms of the expansion, i. e. deviations from stationarity in small. The characteristic equation is formed using the eigenvalues . The methodology for all three technologies is given, which allows us to assess the stability of the considered stationary state – the Hurwitz method. For all three technologies, numerical results are obtained for estimating the coefficients of the characteristic equations Pi. Tabular values of the coefficients are given, according to which stability estimates for the dilution rate of 0.1 h–1, 0.2 h–1, 0.3 h–1 are obtained using determinants according to the Hurwitz matrix. The results of numerical estimates for the stability of stationary states for all three technologies are presented. The estimates were based on the indicators of constants published in scientific studies.

Keywords:
The work was carried out with the financial support of Mendeleev University of Chemical Technology
Text
Publication text (PDF): Read Download

Введение

При реализации синтеза молочной кислоты в процессе всегда происходят возмущения (отклонения показателей процесса от стационарного значения). Если эти отклонения не приводят к нарушению технологического процесса и с течением времени значения показателей возвращаются к первоначальным, стационарное состояние устойчиво. В противном случае для реализации процесса требуется внешнее управление.

Так как малых возмущений избежать практически не удается, то, если наблюдается нарушение технологического процесса, приводящее к невозможности обеспечения его функционального назначения, процесс считается неустойчивым в малом. Математический анализ такого рода устойчивости или неустойчивости в малом получил название «устойчивость первого приближения», оценка которой возможна по условиям Гурвица. Подробный математический анализ в доступной форме приведен в работах [1, 2].

Процессы микробиологического синтеза достаточно широко распространены. Однако в настоящем исследовании речь идет о промышленно значимых процессах получения целевых продуктов [3], в частности пищевых кислот [4].

Рассматриваемые процессы отвечают следующим условиям: в процессе синтеза производится биомасса X, получается целевой продукт P, расходуется основной субстрат S. Сущность процесса определяется кинетикой роста биомассы, основным показателем которой является удельная скорость роста m, т. к. биомасса является продуцентом образования продукта.

Математически удельная скорость роста для рассматриваемого объекта является в общем случае нелинейной функцией X, S, P. Кроме того, в процессе ферментации удельная скорость роста в той или иной степени может быть ингибирована каждым из показателей X, S, P.

Отметим, что для отдельных штаммов микроорганизмов при ферментации кроме целевого продукта образуются побочные, иногда представляющие практическую ценность [5, 6]. Таких продуктов образуется, как правило, незначительное количество [7]. С другой стороны, поскольку сырье является наиболее расходной статьей процесса, имеется тенденция [5, 6] к использованию воспроизводимого сырья, что отмечено в работах [8–10].

 

Уравнения математических моделей

Нестационарные состояния оцениваются преимущественно с использованием математических моделей [5, 6, 11]. При этом имеет место большое разнообразие уравнений математических моделей, ориентированных, с одной стороны, на характеристики штаммов микроорганизмов, с другой стороны, согласно представлениям конкретных исследователей – на характер взаимоотношения компонентов в процессе синтеза. В достаточно полной мере эти позиции освещены в обзорах [5, 6, 11] и других публикациях. Таким образом, в общем виде сформировать единую систему уравнений не представляется возможным. В настоящей публикации представлены уравнения трех типов.

Первый тип отвечает условиям использования штамма, не воспроизводящего молочную кислоту, т. е. ориентирован только на получение биомассы [12]. Эта математическая модель содержит только два уравнения: уравнение баланса и уравнение для удельной скорости роста. Уравнения для стационарных условий имеют следующий вид:

                                                                                                                   (1)

                                                                                                   (2)

                                                                                               (3)

где µ – удельная скорость роста микроорганизмов, ч–1; D – величина протока, ч–1; X – концентрация биомассы, г/л; S – концентрация субстрата, г/л; YX/S – стехиометрический коэффициент, г/г; Ki – константа ингибирования, г/л; Km – константа насыщения субстрата, г/л; 0 – начальное значение; max – максимальное значение.

Второй тип уравнения отвечает условиям получения молочной кислоты при использовании основного субстрата, как правило глюкозы.

Математическая модель содержит следующие уравнения для стационарных условий:

                                                                                                                    

                                                                                                     

                                                                                                         

                                                                                   

где P – концентрация продукта, г/л; α, β – константы.

Соотношения уравнений для моделирования наиболее часто используются для различных видов удельной скорости роста m.

Третий тип уравнения используется достаточно редко (судя по публикациям), хотя в определенной степени он более привлекателен. Привлекательность заключается в том, что здесь расширяется сырьевая база и, как следствие, возрастает экономическая эффективность синтеза.

Данная технология, кроме основного субстрата, использует компонент M, воспроизводящий основной субстрат в процессе синтеза. Уравнения математической модели имеют вид:

                                                                                                                 (4)

                                                                                    (5)

                                                                                                        (6)

                                                                                                   (7)

где

                                                         (8)

где kM – константа, определяющая количество воспроизведенного субстрата, ч–1; M – концентрация сырья, дополнительно воспроизводящего субстрат, г/л.

Таким образом, обозначены уравнения математических моделей, которые используются в дальнейшем.

 

Нестационарные состояния. Устойчивость

Нестационарные состояния рассмотрены для трех условий организации технологического процесса. Первой технологии отвечает организация процесса, когда используется штамм микроорганизмов, предназначенных для получения только биомассы. Условия второй технологии предполагают использование для получения молочной кислоты только основного субстрата, потребляемого микроорганизмами, содержащегося в поступающем потоке (например, глюкозе).

Третья технология относится к процессам, использующим кроме основного субстрата сырье, воспроизводящее основной субстрат в процессе синтеза (например, мальтозу).

 

Условия первой технологии.

Уравнения (1)–(3) записываются для нестационарных состояний:

                                                                                             (9)

                                                                           (10)

                                                                                                   

Вводятся приращения по X и S от стационарных значений:

                                             X = Xст + d1S = Sст + d2,                                                        

где Xст и Sст – значения X и S для конкретного стационарного состояния.

 

Уравнения (9) и (10) примут вид:

                                                                                   

                                                                                   

Используя разложение F1 и F2 в ряд Тейлора с сохранением первых двух членов ряда, получаем:

                                                                                                           (11)

                                                                                                          (12)

где

                                                       

При этом F1(XS)ст = F2(X, S)ст = 0. Уравнения (11), (12) преобразуются в одно дифференциальное уравнение второго порядка по d1.

Получено:

                                                                                                       

где ; .

Характеристическое уравнение:

                                                    .                                                              

Необходимое и достаточное условие устойчивости:

                                                   ; .                                                              

В табл. 1 приведены формулы для вычисления констант (11) и (12): a1, b1, a2, b2.

Таблица 1

Table 1

Расчетные соотношения для вычисления a1, b1, a2, b2

Design ratios for calculating a1, b1, a2, b2

Обозначение коэффициента

Расчетная формула

a1

b1

a2

b2

 

Пример численного расчета не приводится, т. к. использование штаммов, не производящих молочную кислоту, не представляет технологического интереса.

 

Условия второй технологии.

Уравнения математической модели процесса микробиологического синтеза в нестационарном состоянии в непрерывных условиях функционирования имеют следующий вид:

                                                                                     (13)

                                                                       (14)

                                   ,                                        (15)

где D = Q / V; V – объем заполнения реактора, м3; Q – объемная скорость поступающего потока, м3/ч; µ – удельная скорость роста биомассы, ч–1; YX/S – стехиометрический коэффициент, г/г; X, S, P – концентрация на выходе из реактора биомассы, субстрата и продукта соответственно, г/л; Sf – концентрация субстрата в потоке, поступающем в реактор, г/л; α, β – константы. Этот тип условий является наиболее распространенным в научных и технологических разработках.

Используются различные варианты удельной скорости роста. Часто эти варианты принимаются авторами без достаточного научного обоснования. Наиболее часто рассматриваются варианты с удельной скоростью роста, ингибируемой концентрацией продукта и концентрацией субстрата в виде соотношения

                                    ,                                               

где µmax – максимальная удельная скорость роста, ч–1; Pmax – константа насыщения продукта, г/л; Ki – константа ингибирования субстрата, г/л; Km – константа насыщения субстрата, г/л.

Стационарные условия процесса (невозмущенное движение):

                                                  .                                                            

Координаты возмущенного движения представляются в виде суммы координат невозмущенного движения и приращения, являющегося функцией времени t. Так, для уравнений (13)–(15) координаты возмущенного движения: X = Xст + d1(t); S = Sст + d2(t); P = Pст + d3(t).

Уравнения (13)–(15) примут вид:

                                                                     

                                                                     

                                                                     

Используется разложение F1, F2 и F3 в ряд Тейлора с сохранением первых двух членов ряда, получим:

                                               ;                                                    (16)

                                              ;                                                   (17)

                                              .                                                   (18)

Формулы расчета коэффициентов уравнений (16)–(18) приведены в табл. 2, где

                                  ; ; .                                             

Частные производные в уравнениях вычисляются для стационарных состояний.

Таблица 2

Table 2

Расчетные соотношения для вычисления коэффициентов уравнений (16)–(18)

Design ratios for calculating the coefficients of equations (16)-(18)

Обозначение коэффициента

Расчетная формула

a1

0

b1

c1

a2

b2

c2

a3

b3

c3

 

Оценка условий устойчивости стационарного состояния возможна по одному из двух вариантов. Приведем формулировку обоих.

Согласно первому варианту необходимо использовать уравнения (16)–(18), сформировав из трех уравнений первого порядка единственное уравнение третьего порядка.

В соответствии с качественной теорией дифференциальных уравнений три уравнения (16)–(18) приводятся к дифференциальному уравнению третьего порядка:

                                     ,                                          (19)

где ; ; ; ; ; ; ; .

Необходимое и достаточное условие устойчивости для дифференциальных уравнений третьего порядка получено И. А. Вышнеградским, а также К. И. Максвеллом [13].

Формируется определитель с использованием матрицы Гурвица

                                                      .                                                           (20)

Необходимое и достаточное условие устойчивости – положительность главных миноров определителя (20), т. е.

                         ; ; .                              (21)

Раскрывая по последней строке, получаем:

                                          ; .                                                (22)

Согласно второму варианту формируется характеристическое уравнение с использованием собственных чисел l. Приведем последовательность формирования характеристического уравнения. Используя константы, приведем определитель, содержащий собственные числа l:

                                               .                                                         

Раскрывая определитель, получаем следующие соотношения, по которым формируется характеристическое уравнение:

                       .                                  

Характеристическое уравнение:

                                              ,                                                         

где P0 = –1,0; P1 = a1 + b2 + c3; P2 = (b1a2 + c1a3) – (a1c3 + a1b2) – (b2c3c2b3); P3 = (b1c2a3b1a2c3) + + (c1a2b3c1a3b2) + (a1b2c3a2c2b3).

Раскрыв обозначения в (19), получим значения P0, P1, P2, P3, аналогичные приведенным.

Оценка устойчивости проведена по первому варианту, т. е. с использованием соотношения (19).

Для численной оценки выбрано следующее стационарное состояние: D = 0,15 ч–1; Sf = 25 г/л; Sст = 5,89 г/л; Xст = 7,64 г/л; Pст = 27 г/л; QP = 4,05 г/(л×ч).

Для численного моделирования использованы данные кинетических исследований анаэробного процесса микробиологического синтеза (табл. 3).

Таблица 3
Table 3

Численные значения констант*
Numerical values of constants

µmax, ч–1

Pmax, г/л

Km, г/л

Ki, г/л

YX/S, г/г

α, г/г

β, ч–1

0,48

50

1,2

22

0,4

2,2

0,2

 

* Составлено по [2, 3].

 

Согласно табл. 2 для принятого стационарного состояния рассчитаны коэффициенты уравнений (16)–(18):

a1 = 0,0; b1 = –0,00846; c1 = –0,04982;

a2 = –0,375; b2 = –0,1288; c2 = –0,1246;

a3 = 0,53; b3 = –0,0186; c2 = –0,2596.

Используя значения ai, bi, ci, вычислены следующие показатели к уравнению (19):

M1 = –0,02323; M2 = 0,0020164; M3 = 0,01188; A = –3,565 ∙ 10–8.

Далее вычисляются коэффициенты уравнения (19):

P0 = –0,00846; P1 = –0,003286; P2 = –0,000106; P3 = –0,00002948.

Таким образом, уравнение (19) получилось с отрицательными коэффициентами. Для дальнейших вычислений умножаем (19) на (–1), получаем следующие значения: P0 = 0,00846; P1 = 0,003286; P2 = 0,000106; P3 = 0,00002948.

Далее следует, что все коэффициенты положительны. Согласно (21):

D1 = P1 = 0,003286 > 0;

D2 = 0,003286 ∙ 0,000106 – 0,00846 ∙ 0,00002948 > 0;

D3 = 0,00002948 ∙ 0,99 ∙ 10–7 > 0;

D4 = 0,00002948 ∙ (0,003286 ∙ 0,000106 – 0,00846 ∙ 0,00002948) > 0 (согласно (22)).

Заключение: рассмотренное стационарное состояние устойчиво.

 

Условия третьей технологии.

Данная технология пока не получила столь большого распространения, как предыдущая, однако она более приближена к практическим условиям реализации. Дело в том, что технологический процесс при синтезе молочной кислоты использует как основной субстрат (чаще всего глюкозу), так и сырье, образующее основной субстрат в процессе синтеза. Примером такого сырья является мальтоза [6, 7].

Математическая модель рассматриваемого объекта в нестационарных условиях имеет вид:

                                                                                                         

                                                                                                         

                                                                                                         

                                                                                                        

Значения нестационарных переменных запишем в виде суммы стационарного значения и малого приращения, т. е.

                        X = Xст + d1S = Sст + d2P = Pст + d3M = Mст + d4.                                   

Используя разложение функций F1, F2, F3 и F4 в ряд Тейлора для нестационарных условий, получим:

                    .                         (23)

Аналогично уравнению (23) записываются значения функций F2, F3 и F4.

Материальный баланс для стационарных условий приведен в (4)–(8).

Стационарные значения F1ст, F2ст, F3ст, F4ст в разложении функций F1, F2, F3 и F4 в ряд Тейлора равны нулю, и в результате получаем следующие дифференциальные уравнения:

                                          ;                                               (24)

                                         ;                                              (25)

                                         ;                                              (26)

                                         .                                              (27)

Оценка устойчивости так же, как и для условий второй технологии, возможна по одному из двух вариантов.

Для дальнейшего анализа по первому варианту уравнения (24)–(27) преобразуются в одно уравнение четвертого порядка, в данном анализе относительно d1:

                               ,                                    (28)

где

           ; ; ;                      

                     ; ;                                

                          ; ; ;                                    

                        ; ; ;                                  

                      ; ; .                                 

Первым условием – тривиальным – является положительность коэффициентов уравнения (28). Если хотя бы один из коэффициентов меньше нуля – система неустойчива. Если один из коэффициентов равен нулю – система на грани устойчивости (следует принять, что неустойчива).

Далее формируется определитель матрицы Гурвица [1, 2]:

                                                   .                                                        (29)

Необходимым и достаточным условием устойчивости является положительность первых диагональных миноров определителя (29) [1, 2], т. е.

                          ; ;                                (30)

и, наконец, определитель D4 по (29) также больше нуля. Отметим, что последнее условие при раскрытии определителя (29) приводит к последнему соотношению (30) и именно это условие является нетривиальным.

Таким образом, получили условия оценки устойчивости рассматриваемого стационарного состояния (отметим, оценка в малом, т. е. при малых отклонениях от стационарности).

Для формирования соотношений для оценки P0, P1, P2, P3, P4 используются нижеследующие таблицы. В табл. 4 приведены расчетные соотношения для вычисления коэффициентов уравнений (24)–(27).

Таблица 4
Table 4

Расчетные соотношения для вычисления коэффициентов уравнений (24)–(27)
Design ratios for calculating the coefficients of equations (24)-(27)

Обозначение коэффициента

Расчетная формула

a1

b1

c1

d1

0,0

a2

b2

c2

d2

kM

a3

b3

c3

d3

0,0

a4

0,0

b4

0,0

c4

0,0

d4

 

Ввиду громоздкости вывода последовательность преобразования уравнений (24)–(27) в одно дифференциальное уравнение четвертого порядка не приводится.

Рассмотрим второй метод формирования характеристического уравнения для выражений (24)–(27). Метод использует понятие собственных чисел [13].

Матрица для формирования характеристического уравнения, включающая собственные числа l:

                                          

Последовательно раскрываем определители.

Первый определитель :

Второй определитель :

.

Третий определитель :

.

Характеристическое уравнение имеет вид:

                                                                                     (31)

где

                                     (32)

Для оценки устойчивости используются соотношения (29), (30).

Числовой расчет выполнен для трех стационарных состояний, которые определяются значением величины протока, т. е. для D = 0,1 ч–1; D = 0,2 ч–1; D = 0,3 ч–1.

Исходными данными являются уравнения математической модели для стационарного состояния (4)–(8), концентрация компонентов в поступающем потоке согласно [14]: S0 = 60 г/л; M0 = 20 г/л.

Численные значения констант для уравнений (31), (32) приведены в табл. 5 на основе [15].

Таблица 5
Table 5

Численные значения констант для базового варианта
Numerical values of constants for the basic version

Km, г/л

Ki, г/л

µmax, ч–1

Xmax, г/л

Pmax, г/л

n1

n2

YX/S, г/г

kM, ч–1

α, г/г

β, ч–1

1,2

164

0,48

30

98,0

0,5

0,5

0,4

0,035

2,2

0,02

 

Показатели для трех стационарных состояний приведены в табл. 6, в ней же дана оценка величины продуктивности для каждого стационарного состояния.

Таблица 6
Table 6

Результаты моделирования процесса для трех показателей D
Results of process modeling for three indicators D

Показатели процесса

X, г/л

P, г/л

S, г/л

M, г/л

QP, г/(л×ч)

D1 = 0,1 ч–1

24,41

58,58

4,16

14,81

5,86

D2 = 0,2 ч–1

17,67

40,64

18,8

17,02

8,13

D3 = 0,3 ч–1

6,48

14,69

45,89

17,91

4,40

 

Численные значения коэффициентов уравнений (24)–(27) приведены в табл. 7.

Таблица 7
Table 7

Расчет для трех стационарных состояний по D1 = 0,1 ч–1; D2 = 0,2 ч–1; D3 = 0,3 ч–1
для уравнений (24)–(27)

Coefficients of equations (24)-(27) calculated for three stationary states at D1 = 0.1 h–1; D2 = 0.2 h–1; D3 = 0.3 h–1

Обозначение

коэффициента

D1 = 0,1 ч–1

D2 = 0,2 ч–1

D3 = 0,3 ч–1

a1

–0,21833

–0,1433

–0,04132

b1

0,11747

–0,00697

–0,008226

c1

–0,03096

–0,0308

–0,01166

d1

0

0

0

a2

0,7958

0,8582

0,8533

b2

0,39369

0,02028

0,02056

c2

0,0774

0,07701

0,02916

d2

0,035

0,035

0,035

a3

0,26033

0,14472

0,5891

b3

0,25845

0,017848

0,0181

c3

0,1681

0,2678

0,3256

d3

0

0

0

a4

0

0

0

b4

0

0

0

c4

0

0

0

d4

0,135

0,235

0,335

 

Вычисление констант ai, bi, ci, di произведено по табл. 2.

Значения показателей в поступающем потоке [10]: S0 = 60 г/л; M0 = 20 г/л.

Для вычисления значений ai, bi, ci, di использованы показатели стационарных состояний (табл. 6).

Далее вычисляются показатели P0, P1, P2, P3, P4 по формуле (32). Значения приведены в табл. 8, т. е. использован второй вариант по собственным числам l.

Таблица 8
Table 8

Значения показателей Pi
Values of Pi indicators

D

P0

P1

P2

P3

P4

0,1

1,0

0,12774

0,1726

0,00903

0,0

0,2

1,0

0,5258

0,09456

0,01172

0,060319

0,3

1,0

0,48136

0,0683

0,00855

0,0007

 

Оценка устойчивости по соотношениям (21), (22) подтвердила, что стационарные состояния для D = 0,2 ч–1 и D = 0,3 ч–1 устойчивы. Состояние D = 0,1 ч–1, предположительно, находится на грани устойчивости, т. к. D4 имеет порядок 10–9.

 

Заключение

Представленная в настоящем исследовании методология является достаточно общей и может быть использована и для других видов кинетических соотношений, в том числе и для процесса, в котором не используется компонент, воспроизводящий основной субстрат в процессе синтеза. Единственным ограничением является то, что анализ базируется на условиях первого приближения, т. е. при малых возмущающих воздействиях. В рамках данного анализа не рассматривается возможность судить об устойчивости при больших возмущающих воздействиях.

References

1. Demidovich B. P. Lektsii po matematicheskoi teorii ustoichivosti [Lectures on mathematical theory of stability]. Moscow, Izd-vo Moskovskogo universiteta, 1998. 480 p.

2. Zhukova G. S., Mitrokhin S. I., Darsaliia V. Sh. Differentsial'nye uravneniia [Differential equations]. Moscow, Izd-vo RKhTU im. D. I. Mendeleeva, 1999. 366 p.

3. Biriukov V. V. Osnovy promyshlennoi biotekhnologii [Fundamentals of industrial biotechnology]. Moscow, Koloss, Khimiia Publ., 2004. 296 p.

4. Smirnov V. A. Pishchevye kisloty [Food acids]. Moscow, Legkaia i pishchevaia promyshlennost' Publ., 1983. 240 p.

5. Gordeev L. S., Koznov A. V., Skichko A. S., Gordeeva Iu. L. Nestrukturirovannye matematicheskie modeli kinetiki biosinteza molochnoi kisloty. Obzor [Unstructured mathematical models of kinetics of biosynthesis of lactic acid. Overview]. Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii, 2017, vol. 51, no. 2, pp. 8-25.

6. Gordeeva Iu. L., Rudakovskaia E. L., Gordeeva E. L., Borodkin A. G. Matematicheskoe modelirovanie biotekhnologicheskogo protsessa periodicheskoi fermentatsii polucheniia molochnoi kisloty. Obzor [Mathematical modeling of biotechnological process of periodic fermentation of lactic acid production. Overview]. Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii, 2017, vol. 51, no. 3, pp. 1-18.

7. Vazquez J. A., Murado M. A. Unstructured mathematical model for biomass, lactic and bacteriocin productions by lactic acid bacteria in batch fermentation. Journal Chemical Technology Biotechnology, 2008, vol. 83, pp. 91-96.

8. Åkerberg C., Hofvendahl K., Zacchi G., Hahn-Hӓgerdal B. Modelling the influence of pH, temperature, glucose and lactic acid concentrations on the kinetics of lactic acid production by Lactococcus lactis ssp. lactis ATCC 19435 in whole-wheat flour. Applied Microbiology and Biotechnology, 1998, vol. 49, no. 6, pp. 682-690.

9. Hofvendahl K., Hahn-Hӓgerdal B. L-lactic acid production from whole wheat flour hydrolysate using strains of Lactobacilli and Lactococci. Enzyme and Microbial Technology, 1997, vol. 20, no. 4, p. 301.

10. Gonzales K., Tebbano S., Lapes F., Thorigne A., Givry S., Dumar D., Pareau D. Modeling the continuous lactic acid production process from wheat flour. Applied Microbiology and Biotechnology, 2016, vol. 100, no. 1, pp. 147-159.

11. Gordeeva Iu. L., Borodkin A. G., Gordeeva E. L., Rudakovskaia E. G. Matematicheskoe modelirovanie fermentativnogo protsessa polucheniia molochnoi kisloty. Obobshchennaia model' [Mathematical modeling of enzymatic process of obtaining lactic acid. Generalized model]. Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii, 2019, vol. 53, no. 1, pp. 46-53.

12. Edwards V. H., Wilke C. R. Mathematical representation of batch culture date. Biotechnology Bioengineering, 1968, no. 10, pp. 205-232.

13. Fel'dbaum A. A., Dudykin A. D., Manovtsev A. P., Miroliubov N. N. Teoreticheskie osnovy sviazi i upravleniia [Theoretical foundations of communication and management]. Moscow, Fizmatgiz, 1963. 932 p.

14. Wee Y. J., Kim J. N., Ryu H. W. Biotechnological production of lactic acid and its recent applications. Food Technology and Biotechnology, 2006, vol. 44, no. 2, p. 163-172.

15. Gordeeva Iu. L., Borodkin A. G., Gordeev L. S. Optimal'nye tekhnologicheskie pokazateli polucheniia molochnoi kisloty nepreryvnoi fermentatsiei [Optimal technological parameters for production of lactic acid by continuous fermentation]. Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii, 2018, vol. 52, no. 3, pp. 334-340.